MedFocus.it

Una analisi dei dati aggiornati dello studio di fase 3 ELEVATE-TN con follow-up a 6 anni, tra i pazienti con leucemia linfatica cronica non-trattati in precedenza, ha evidenziato che il trattamento con Acalabrutinib ( Calquence ) in combinazione con Obinutuzumab ( Gazyvaro ) oppure in monoterapia continua a dimostrare un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), rispetto alla chemioimmunoterapia a base di Obinutuzumab e Clorambucile, indipendentemente dalla presenza di caratteristiche genetiche non-favorevoli.

Rispetto al regime Obinutuzumab-Clorambucile in cui è stata riscontrata una sopravvivenza mediana libera da progressione pari a 27,8 mesi, con il trattamento con Acalabrutinib più Obinutuzumab la mediana di sopravvivenza libera da progressione non è stata raggiunta ( NR ) ( hazard ratio, HR 0,14; IC al 95% 0,10-0,20; P minore di 0,0001 ).
Allo stesso modo, la sopravvivenza mediana senza progressione non è stata raggiunta con il solo Acalabrutinib ( HR 0,24; IC 95% 0,17-0,32; P minore di 0,0001 ).

Con Acalabrutinib, in combinazione o in monoterapia, sono stati registrati tassi di risposta obiettiva ( ORR ) significativamente più alti ( differenza 6,1%; IC 95% 0,9%-11,4%; P = 0,022 ), così come tassi di risposta completa significativamente più elevati ( differenza 17,9%; IC 95% 8,8%-27,0%; P = 0,022 ).
Tra i pazienti che hanno raggiunto una risposta completa ( CR ) o una risposta completa con recupero ematologico incompleto ( CRi ) il trattamento con Acalabrutinib è risultato associato a una riduzione del rischio di progressione della malattia del 77% ( HR 0,23; IC 95% 0,12-0,42; P minore di 0,001 ).

Il beneficio di Acalabrutinib è stato anche registrato nel sottogruppo di pazienti ( n=337 ) con gene IGHV ( catene pesanti delle immunoglobuline ) non-mutato, una caratteristica prognostica non-favorevole.
In questi pazienti, Acalabrutinib ha continuato a conferire un vantaggio di sopravvivenza libera da progressione, sia in combinazione con Obinutuzumab ( PFS mediana NR; HR 0,08; IC 95% 0,05-0,12; P minore di 0,0001 ) sia in monoterapia ( PFS mediana NR; HR 0,12; IC 95% 0,08-0,18; P minore di 0,0001 ), rispetto alla combinazione Obinutuzumab e Clorambucile ( PFS mediana 22,2 mesi ), con tassi stimati di sopravvivenza libera da progressione a 72 mesi rispettivamente del 75%, 60% e 5%.

Nei pazienti ( n=73 ) portatori di una delezione del cromosoma 17p e/o di mutazioni di TP53, Acalabrutinib in monoterapia o in combinazione si è dimostrato vantaggioso rispetto alla chemioimmunoterapia a base di Obinutuzumab e Clorambucile.
La sopravvivenza mediana libera da progressione è risultata pari a 73,1 mesi con Acalabrutinib più Obinutuzumab ( HR 0,28, IC 95% 0,13-0,59; P = 0,0009 ); non è stata raggiunta con Acalabrutinib in monoterapia ( HR 0,23; IC 95% 0,10-0,52; P = 0,0009 ), mentre è risultata di 17,5 mesi con Obinutuzumab e Clorambucile, con tassi stimati di sopravvivenza libera da progressione a 72 mesi del 56% sia con Acalabrutinib più Obinutuzumab sia con il solo Acalabrutinib, contro il 18% con Obinutuzumab più Clorambucile.

Tra i pazienti che sono passati dalla monoterapia con Acalabrutinib alla combinazione Acalabrutinib e Obinutuzumab il tasso di sopravvivenza libera da progressione a 72 mesi è risultato del 62%, con una mediana di sopravvivenza libera da progressione non-raggiunta, mentre nei pazienti che hanno effettuato il crossover da Obinutuzumab - Clorambucile alla combinazione con Acalabrutinib il tasso di sopravvivenza libera da progressione a 72 mesi è risultato del 54%, con una sopravvivenza mediana senza progressione non-raggiunta.
La sopravvivenza mediana globale non è stata raggiunta in nessun braccio di trattamento, tuttavia l’uso combinato di Acalabrutinib e Obinutuzumab ha mostrato di ridurre il rischio di decesso del 38% rispetto a Obinutuzumab - Clorambucile ( HR 0,62; IC 95%, 0,39-0,97; P = 0,0349 ).

Riguardo alla sicurezza e alla tollerabilità, l’incidenza degli eventi avversi di interesse è risultata simile nei due bracci trattati con Acalabrutinib, mentre l’incidenza di eventi avversi di tipo cardiaco è rimasta bassa anche dopo 6 anni di follow-up.
Gli eventi avversi di grado 3 o maggiore più comuni nei bracci trattati con la combinazione Acalabrutinib e Obinutuzumab e con Acalabrutinib in monoterapia sono stati: diarrea ( 6,2% vs 0,6%, rispettivamente ), cefalea ( 1,1% vs 1,1% ), artralgia ( 2,2% vs 1,1% ), neutropenia ( 30,9% vs 11,7% ), affaticamento ( 1,2% vs 1,7% ), tosse ( 0,6% vs 0,6% ), COVID-19 ( 9,0% vs 7,3% ), trombocitopenia ( 8,4% vs 3,4% ), polmonite ( 7,3% vs 6,1% ), ipertensione ( 4,5% vs 5,0% ) e sincope ( 5,1% vs 2,2% ).

ELEVATE-TN è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato e controllato, in cui i pazienti sono stati assegnati secondo un rapporto di randomizzazione 1:1:1 al trattamento con Acalabrutinib 100 mg due volte al giorno più 6 cicli di Obinutuzumab a durata fissa oppure Acalabrutinib 100 mg in monoterapia due volte al giorno o 6 cicli di Obinutuzumab a durata fissa più Clorambucile a durata fissa. In caso di progressione della malattia confermata da un Comitato di revisori indipendenti, i pazienti potevano passare al trattamento con Obinutuzumab e Clorambucile.
Potevano essere arruolati nello studio pazienti di età pari o superiore a 65 anni oppure di età compresa tra i 18 e i 65 anni se avevano una clearance della creatinina compresa tra 30 e 60 ml/min, e un punteggio CIRS-G superiore a 6.
I pazienti dovevano essere affetti da leucemia linfatica cronica non-trattata in precedenza che secondo i criteri iwCLL del 2008 richiedeva un trattamento, ed avere un punteggio del performance status ECOG pari o inferiore a 2.
La presenza di malattia cardiovascolare significativa era, un criterio di esclusione.

L’endpoint primario dello studio ELEVATE-TN era rappresentato dal confronto della sopravvivenza libera da progressione con i regimi Acalabrutinib-Obinutuzumab e Obinutuzumab-Clorambucile, mentre gli endpoint secondari comprendevano il confronto della sopravvivenza senza progressione con Acalabrutinib in monoterapia rispetto a Obinutuzumab-Clorambucile, la sopravvivenza libera da progressione valutata dallo sperimentatore, il tasso di risposta obiettiva, il tempo al trattamento successivo, il tasso di non-rilevabilità della malattia minima residua. e la sicurezza.

In totale, 96 pazienti nel braccio assegnato al braccio Acalabrutinib-Obinutuzumab ( 53,6% ) e 84 nel braccio Acalabrutinib in monoterapia ( 46,9% ) erano ancora in trattamento al momento della presentazione dei dati, mentre nessun paziente era in trattamento con Obinutuzumab-Clorambucile.
Hanno potuto beneficiare del crossover 79 pazienti ( 44,6% ), che sono passati dal trattamento con Obinutuzumab più Clorambucile alla combinazione Acalabrutinib-Obinutuzumab. ( Xagena2023 )

Sharman JP et al, Blood 2023; 142 ( Supplement 1 ): 636 [ 65th American Society of Hematology ( ASH ) Annual Meeting 2023 ]

Emo2023 Onco2023 Farma2023